КОВИД-19
Вашему вниманию представлен материал нашей научной статьи «Опыт сочетанного применения Ронколейкина ® и Виферона ® в лечении больных COVID -19», опубликованной в журнале «Терапевт», № 2/21.
Опыт лечения COVID-19 у 300 больных со 100%-м выздоровлением

Резюме. В статье представлены результаты клинического применения Ронколейкина® (рекомбинантный интерлейкин-2) и Виферона® (интерферон альфа-2b) в комплексном лечении в амбулаторных и стационарных условиях более 300 больных COVID -19 с мая по декабрь 2020 г. в различных регионах России и за рубежом. Полученные результаты свидетельствуют о кардинальном улучшении состояния больных при включении Ронколейкина® и Виферона® в схему лечения COVID -19, что позволило во всех случаях достигнуть выздоровления пациентов и избежать наступления летального исхода среди больных с тяжелым течением COVID -19. Обоснована необходимость обязательного применения в схеме лечения больных COVID -19 интерлейкина-2 и интерферона альфа-2b как факторов, определяющих своевременную активацию специфических иммунных реакций, которые блокируют нарастание неспецифических иммунных реакций, приводящих к генерализации инфекционного и воспалительного процессов («цитокиновому шторму»), декомпенсации хронических заболеваний и летальному исходу. Показана также необходимость нормализации психоэмоционального состояния как важного патогенетически значимого фактора, оказывающего существенное влияние как на течение коронавирусной болезни, так и на ее исход.
Experience of the combined use of Roncoleukin and Viferon in the treatment of patients with COVID-19
O. V. Bukhtoyarov, D. M. Samarin
Limited Liability Company «Medical Center 39», Kaliningrad, Russia
Abstract. The article presents the results of the clinical use of Roncoleukin ® (recombinant interleukin-2) and Viferon® (interferon alfa-2b) in the complex treatment of more than 300 patients with COVID-19 inoutpatient and inpatient conditions from May to December 2020 in various regions of Russia and abroad. The results obtained indicate a dramatic improvement in the condition of patients with the inclusion of Roncoleukin® and Viferon® in the COVID-19 treatment regimen, which made it possible in all cases to achieve patient recovery and avoid death among patients with severe COVID-19. The necessity of compulsory use in the treatment regimen of patients COVID-19, interleukin-2 and interferon alpha-2b, as the factors determining the timely activation of specific immune responses that block the growth of nonspecific immune reactions leading to the generalization of infectious and inflammatory processes (“cytokine storm”), decompensation of chronic diseases and death. The need to normalize the psycho-emotional state is also shown, as an important pathogenetically significant factor that has a significant impact on both the course of coronavirus disease and its outcome.
Актуальность
Объявленная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. пандемия новой коронавирусной инфекции, вызванной коронавирусом 2-го типа (SARS-CoV-2), стала неожиданной и многоплановой проблемой для здравоохранения всех государств мира, что особенно отразилось на непрерывно сменяющихся схемах лечения больных COVID -19, некоторые компоненты которых оказались бесполезны и даже небезопасны для больных. Наряду с выявленными важными патогенетическими звеньями коронавирусной болезни — 2019 (COVID -19): высокой аффинностью связывания SARS-CoV-2 с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) в легких, сердце, почках, нервной ткани, в других органах [1]; специфическим взаимодействием рецептора тирозин-протеинкиназы UFO (AXL) с N-концевым доменом SARS-CoV-2 S в легких и бронхах [2]; поражением тканей соответствующих органов [3]; эндотелиопатией и коагулопатией [4] , очевидным явился факт дезадаптивных реакций иммунной системы на инфицирование SARS -CoV -2 с чрезмерным неспецифическим иммунным ответом (гипертермия, нейтрофилез, повышение уровня провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, увеличение СОЭ и др.) вплоть до развития «цитокинового шторма» [5]. Образно говоря, больные COVID -19 «сгорают в огне» неспецифического воспаления.
В этой связи для коррекции иммунных сдвигов требовалось патогенетически направленное воздействие на купирование избыточных неспецифических иммунных реакций, которое имело бы характер безопасных саногенетических влияний на иммунную систему больных COVID -19 без грубого подавления неспецифического воспаления, например, применением цитостатиков. К тому же совершенно очевидно, что процесс инфицирования SARS -CoV -2, а также развитие, течение и исход COVID -19 зависят от результатов взаимодействий микроорганизма (вирулентность SARS -CoV -2 и др.) и макроорганизма, в котором определяющую роль выполняют две основные регуляторные системы — нервная и иммунная. Следовательно, в лечении больных COVID -19 требовалось также учесть психоиммунологические аспекты коронавирусной болезни.
Материалы и методы
С мая по декабрь 2020 г. по нашим рекомендациям в различных регионах России (Москва, Санкт-Петербург, Калининград, Кемерово, Нижний Новгород, Омск, Оренбург, Самара, Ставрополь) и за рубежом (Белоруссия, Германия, Италия, США, Швейцария) проведено лечение амбулаторно (на дому) и в стационаре более 300 больных мужчин и женщин в возрасте 6–84 лет с подтвержденным диагнозом COVID -19 различной степени тяжести, включая полисегментарную двухстороннюю пневмонию тяжелого течения. Более 95 % больных получали медицинскую помощь амбулаторно (на дому), включая больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID -19, которые сами и/или их родственники категорически отказывались от госпитализации «из-за боязни умереть в больнице», поскольку были свидетелями летальных исходов среди близких, знакомых, друзей. Информация о предложенной схеме лечения передавалась из уст в уста среди пациентов и врачей, которые впоследствии сообщали нам о результатах проведенного лечения.
Ключевым звеном в предложенной нами схеме лечения COVID -19 явилась иммунотропная терапия, связанная с применением рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкин®) и интерферона альфа-2b (Виферон®). Ронколейкин® применяли в дозе 500 000 МЕ (0,5 мг) подкожно в область плеча через день, суммарно от 3 до 8 инъекций, в случаях тяжелого течения COVID -19 Ронколейкин® вводили ежедневно. Виферон® использовали в суппозиториях по 3 млн МЕ 2–3 раза в день в течение 10–20 дней. Детям назначали только Виферон® в суппозиториях в дозе 1 млн МЕ на ночь в течение 7 дней. В зависимости от тяжести коронавирусной патологии в схеме лечения также применяли нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антипиретики, антигистаминные препараты, ингибиторы фактора Ха, а также антибиотики внутривенно при тяжелом течении. Кортикостероидную терапию дексаметазоном в амбулаторных условиях (на дому) не проводили. Следует заметить, что у многих больных Ронколейкин® и Виферон® применяли не с самого начала лечения, а позже включали в схему ранее проводимой терапии, которая не давала должного клинического эффекта.
Многим больным COVID -19 (за исключением детей) со среднетяжелым и тяжелым течением коронавирусной болезни, наличием психоэмоциональных расстройств (тревожных, фобических, обсессивно-компульсивных и депрессивных реакций) и вегетативных нарушений (например, резистентная артериальная гипертензия или перепады артериального давления и др.) ежедневно назначали нейролептик алимемазин (Тералиджен) в дозе 2,5 мг или 5 мг на ночь, обладающий анксиолитической, седативной, антигистаминной и вегетостабилизирующей активностью.
В периоде реабилитации у ряда пациентов с целью купирования явлений «постковидного синдрома» (астения, головная боль, одышка, повышенная потливость, кожные высыпания, боли в суставах, аритмия, нейропатия и др. ) применяли Ронколейкин® в дозе 250 000 МЕ (0,25 мг) подкожно в область плеча через день, суммарно 7–15 инъекций, а Виферон® — в суппозиториях по 3 млн МЕ ежедневно на ночь в течение 14–30 дней.
Результаты
Результаты сочетанного применения иммуномодулирующих препаратов Ронколейкина® и Виферона® в схемах лечения COVID -19 в указанных нами дозах оказались более чем положительными, поскольку ни у одного больного не произошло ухудшения состояния, у всех пациентов наступило выздоровление, а у стационарных больных с тяжелым течением COVID -19 не было перевода на ИВЛ и летальных исходов.
Включение Ронколейкина® и Виферона® в существовавшие схемы лечения COVID -19 практически сразу изменяло течение заболевания. Как правило, на 2–3 сутки исчезала гипертермия с достаточно быстрой регрессией воспалительного процесса в последующие дни, явным клиническим улучшением самочувствия и восстановлением нормального уровня сатурации крови. Такое заметное улучшение самочувствия больных с коронавирусной инфекцией наблюдалось практически всегда, включая больных с коморбидной патологией и сопутствующими хроническими заболеваниями. Получаемые клинические эффекты, в том числе от сочетания НПВС с Ронколейкином® и Вифероном®, исключали необходимость применения гормональной терапии дексаметазоном при амбулаторном лечении (на дому) больных со среднетяжелым и тяжелым течением коронавирусной болезни, поскольку свидетельствовали об уменьшении воспалительных явлений и стабилизации состояния больных.
Несколько детей заболевали COVID-19 вместе с мамой, и всем детям с первого дня болезни назначали Виферон® (суппозитории) в дозировке 1 млн МЕ на ночь. В течение 7 дней у всех детей полностью купировалась симптоматика COVID-19, восстанавливалось самочувствие, не развивалась пневмония. Ронколейкин® не применяли.
Клинической находкой явились два случая: у женщины 82 лет и мужчины 74 лет на фоне применения Ронколейкина® и Виферона® в лечении COVID-19 , помимо полного купирования симптоматики коронавирусной патологии, наблюдалась существенная регрессия явлений паркинсонизма, которым больные страдали многие годы (женщина — более 20 лет), с восстановлением возможности письма и самостоятельного приема пищи. Клинический эффект наблюдался около месяца с последующим возвратом прежней симптоматики паркинсонизма.
Примечательно, что в периоде реабилитации сочетанное применение Ронколейкина® и Виферона® в половинных дозировках, в сравнении с дозировками при лечении COVID-19, весьма позитивно проявило себя в лечении осложнений коронавирусной болезни у ряда больных, в том числе при повторном заражении. Так, например, нами наблюдался мужчина 54 лет, врач, у которого на фоне COVID-19 развился миокардит с нарушением ритма сердца по типу предсердной экстрасистолии с многочисленными эпизодами би-, три- и квадригимении. В основе миокардита, ассоциированного с COVID-19 и осложненного аритмией, лежат патофизиологические процессы, связанные с компрометированием иммунной системы, аутовоспалением и аутоиммунными реакциями, отечностью кардиомиоцитов и электрической нестабильностью миокарда. Такое представление о патогенезе указанной патологии позволило нам с уверенностью в безопасности терапевтических дозировок применить иммуномодулирующую терапию: Ронколейкин® (по 250 000 МЕ (0,25 мг) под кожу плеча через день) и Виферон® (ректальные свечи по 3 млн МЕ утром и на ночь). К тому же пациент принимал на ночь Тералиджен в дозировке 5 мг. Аритмии, которые беспокоили в течение 6 месяцев и субъективно переносились весьма тягостно , через 14 дней сочетанного применения Ронколейкина® и Виферона® в сочетании с приемом Тералиджена были практически полностью купированы с восстановлением самочувствия, курс иммунотропной терапии составил месяц.
Под наблюдением также находилась женщина 49 лет, медицинская сестра, ранее переболевшая коронавирусной болезнью, но из-за постоянного контакта с больными COVID-19 произошло повторное заражение, которое проявилось утратой обоняния и обширным поражением кожи рук, ног, туловища в виде папуло-везикулезных высыпаний. Использование Ронколейкина® (по 250 000 МЕ (0,25 мг) под кожу плеча через день) и Виферона® (ректальные свечи по 3 млн МЕ на ночь) в сочетании с НПВС (Найз по 1 таб. 2 раза в день после еды) позволило в течение 10 дней полностью устранить кожные проявления COVID-19 и нормализовать самочувствие .
Следует обратить внимание на полученный нами клинический случай, не связанный с применением иммуномодуляторов или каких-либо других лекарственных препаратов в лечении COVID-19 , но весьма наглядно демонстрирующий определяющую роль высшей нервной деятельности (психики) в регуляции иммунной системы и предотвращении развития коронавирусной болезни. Женщина 29 лет, врач, постоянно работающая в «красной зоне» с марта 2020 г. по настоящее время, но не заболевшая COVID-19 в сравнении со своими коллегами, которые все без исключения перенесли коронавирусную болезнь различной степени тяжести. Дело в том, что за месяц до начала ее работы в «красной зоне» нами был завершен курс гипносуггестивной психотерапии невротического состояния (тревожно-депрессивного), в котором она находилась длительное время, с полным восстановлением психического здоровья, самочувствия, психического и витального тонуса. Врач сообщила, что, как работающая в «красной зоне», регулярно сдавала материал из зева и носоглотки для ПЦР-исследования на наличие РНК SARS-CoV-2, которые проводили каждые10 дней. Результат всегда указывал на отсутствие генетического материала возбудителя COVID-19. К тому же в крови всегда отсутствовали антитела IgM или IgG к SARS-CoV-2. Со слов врача, те из ее коллег по «красной зоне», кто очень боялся заболеть, заболели одними из первых.
Клинически мы наблюдали определенную закономерность в возникновении COVID-19 у пациентов, имеющих тревожно-депрессивную, тревожно-фобическую, обсессивно-фобическую симптоматику и/или явления астенизации. Среди таких больных на фоне симптоматики коронавирусной болезни возникали выраженные вегетативные реакции с гипертензией, гипотензией, тахикардией, которые были резистентны к назначению соответствующих лекарственных препаратов, но достаточно быстро купировались приемом Тералиджена в дозировке 2,5 мг или 5 мг.
Обсуждение
Обоснование применения Ронколейкина® в лечении больных COVID -19
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) является биологически активным пептидом, играющим ключевую роль в адаптивном (приобретенном или специфическом) иммунитете, т.е. в регуляции специфических иммунологических процессов [6]. ИЛ-2 абсолютно необходим для пролиферации (деления) лимфоцитов, которые сохраняют жизнеспособность только при наличии минимальной концентрации ИЛ-2, т.е. он является витальным и пролиферативным фактором для лимфоцитов [7]. Другими словами, без ИЛ-2 невозможны специфические иммунологические реакции, которые одновременно тысячами происходят в здоровом организме: это поддержание пожизненной специфической иммунологической памяти на все детские инфекции; поддержание иммунологической памяти на тысячи микробов и вирусов, с которыми мы встречались в течение жизни; поддержание толерантности к собственным антигенам организма; поддержание ежедневной репарации всех тканей организма.
При COVID -19 с большим количеством инфекционных агентов возникает дефицит ИЛ-2, который приводит к гибели значительной части лимфоцитов (Т-клеток), а выжившие Т-клетки функционально истощены [8], что приводит к развитию иммунодефицита и блокированию специфических иммунных реакций, в том числе противовирусных. В таких условиях начинают нарастать и преобладать в организме неспецифические иммунные реакции, весьма энергозатратные, быстро истощающие организм и приводящие к генерализации инфекционного процесса и воспаления — «цитокиновому шторму». В случае же выживания организма в условиях минимального количества ИЛ-2 при тяжелой коронавирусной инфекции в иммунной системе потеряется память о большом количестве инфекций, поэтому спектр иммунной защиты организма будет пестрить «дырами». Именно поэтому какая-либо инфекция, в том числе повторная коронавирусная инфекция, у этих больных из-за недостаточности специфических иммунных реакций может протекать с осложнениями или же стать фатальной. Кроме того, при «цитокиновом шторме» имеют тенденцию выживать клоны лимфоцитов, отвечающие за репарацию тканей организма, что чревато высокой опасностью развития аутоиммунных заболеваний.
Сказанное выше, на наш взгляд, объясняет возникновение у больных, перенесших COVID -19 среднетяжелого и тяжелого течения, целого ряда аутоиммунных патологий, в частности антифосфолипидного синдрома, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры — болезни Верльгофа, синдрома Гийена — Барре, синдрома Миллера — Фишера, болезни Кавасаки и др. [9]. Другими словами, после перенесенной коронавирусной болезни COVID -19 с массивной гибелью лимфоцитов (лимфоцитопенией) в организме больных, особенно пожилого возраста, нарастают многочисленные дефекты иммунной системы, которые формируют не только определенную беззащитность организма перед любым последующим инфицированием, включая повторную коронавирусную инфекцию, но и создают условия для развития аутоиммунных заболеваний. Это патологическое состояние иммунной системы описано в иммунологии как гомеостатическая пролиферация [10].
К тому же возникающие иммунные дисфункции у больных COVID -19, вероятно, вносят определенный вклад в развитие многочисленных соматических и психических последствий в постинфекционном периоде (миокардиты, васкулиты, неврологические нарушения, тревога, депрессия и др.).
Своевременное формирование в организме больных COVID -19 необходимого фона концентрации ИЛ-2 с помощью Ронколейкина ® позволяет достаточно быстро активировать специфические иммунологические реакции и оборвать нарастающие разрушительные процессы, т.е. заблокировать генерализацию воспаления и вернуть течение всех иммунологических процессов в русло нормальных местных реакций.
Обоснование применения Виферона® в лечении больных COVID -19
Вирус проникает в клетку после присоединения к поверхностным структурам клетки, в том числе к молекулам гистосовместимости. В ответ на проникновение вируса пораженная клетка начинает вырабатывать интерфероны для предотвращения дальнейшего распространения вирусов. Под действием интерферона на поверхности клеток резко возрастает количество молекул гистосовместимости, которые вместе с «прилипшей» вирусной частицей являются мощным сигналом для клеток иммунной системы о необходимости немедленной элиминации зараженной клетки [11].
Гены, кодирующие молекулы гистосовместимости, работают синергично с генами, необходимыми для осуществления функций конкретной клетки иммунной системы, и «в противофазе» с работой генов, задействованных в делении клетки и ее роста. Это значит, что незрелые клетки иммунной системы, находящиеся в фазе пролиферации или созревания, не способны эффективно защищать организм от вирусной инфекции и угнетают специфические иммунные реакции, поддерживая и усиливая при этом неспецифические реакции воспаления, вплоть до явлений массивного системного неспецифического воспаления — «цитокинового шторма». Зрелые же клетки иммунной системы способны быстро и эффективно справляться с большим кругом задач по защите организма и ограничению неспецифического воспаления. Достаточное количество интерферонов в организме в условиях воспаления приводит к ускоренному дозреванию и созреванию клеток иммунной системы с полным восстановлением их защитных функций, действуя синергично с интерлейкином-2 [12–14]. Исследования показали, что недостаток интерферонов является крайне неблагоприятным прогностическим признаком тяжелого течения COVID -19 [15]. В клетках, подвергнутых действию интерферона (Виферона® ), вероятность репликации вируса резко снижается, т.е. распространение вируса ограничивается.
Следует сказать, что применение при коронавирусной инфекции индукторов синтеза интерферонов — интерфероногенов (амиксин, кагоцел, лавомакс, нуклеинат натрия, циклоферон и др.), механизм действия которых основан на имитации проникновения в организм вирусов, на наш взгляд, совершенно не отвечает потребностям организма при реальной коронавирусной инфекции. Такая имитация в условиях, когда клетки иммунной системы уже весьма активированы провоспалительными реакциями, создает конфликт между реакциями клеток иммунной системы на реальный вирусный сигнал и мнимый, вызванный интерфероногеном. Дополнительная стимуляция иммунитета мнимым сигналом с использованием интерфероногена может усилить неспецифические воспалительные реакции, ухудшить состояние больного или отсрочить его выздоровление.
Глюкокортикоиды в борьбе с «цитокиновым штормом»
Рекомендации ВОЗ по применению дексаметазона в лечении COVID-19 в значительной степени основаны на данных Recovery Collaborative Group — многоцентровом рандомизированном открытом исследовании среди госпитализированных больных с COVID-19, проведенном в Великобритании [16]. Однако китайские коллеги из Уханя получили противоположные результаты применения кортикостероидов при COVID-19 [17]. Несмотря на некоторую противоречивость этих и других результатов исследований, на наш взгляд, применение системных кортикостероидов вполне оправдано у больных только с тяжелым течением COVID -19 при внутривенном болюсном введении в относительно большой дозировке не более 2–3 дней, помня об известных иммуносупрессорных эффектах глюкокортикоидов с угнетением активности клеток лимфоидного ряда, угнетением фагоцитарной активности лейкоцитов, торможением продукции антител и др., что крайне нежелательно и опасно для больных COVID -19, тем более при лечении генерализованного воспаления.
В этой связи в амбулаторных условиях (на дому) мы не применяли глюкокортикоиды в схеме лечения больных COVID -19 среднетяжелого и тяжелого течения, поскольку сочетанное применение Ронколейкина ® , Виферона ® и НПВС позволяло предотвратить угрожающую генерализацию воспалительного процесса. В тех редких случаях применения Ронколейкина ® и Виферона ® в условиях реанимационного отделения у больных с тяжелым течением COVID -19 в сочетании с рекомендованным применением дексаметазона и кислородной поддержкой позволяло не допустить перевода больных на ИВЛ, регрессировать симптоматику «цитокинового шторма» и стабилизировать состояние с последующим выздоровлением больных.
Обоснование необходимости своевременной коррекции психоэмоциональных расстройств у больных COVID -19
Достаточно хорошо известна весьма тесная взаимосвязь между психоэмоциональными нарушениями (тревожно-депрессивными расстройствами) и воспалением в организме, когда депрессия может приводить к воспалению, а воспалительные реакции могут приводить к депрессии [18]. К тому же при психической депрессии иммунитет всегда компрометирован, что выражается, в частности, в отсутствии наивных Т-клеток и наличии значительного числа стареющих Т-лимфоцитов с укороченной длиной теломер и соответствующим спектром иммунодепрессивных реакций, что также наблюдается у больных COVID -19 [19].
Исследователи из Оксфордского университета показали, что если у больных с COVID -19 изначально не было психической депрессии, то при развитии коронавирусной болезни с массивным воспалением в организме не менее чем в 20 % случаев развивается тревожно-депрессивная симптоматика, при этом исследователи утверждают, что этот показатель существенно занижен. Если у пациентов уже имелись психические расстройства, то вероятность заболевания COVID-19 у них на 65 % была выше, чем у людей без исходных психических нарушений [20]. Наш клинический опыт подтверждает результаты исследований английских коллег и показывает, что среди больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID -19 не менее чем в 60 % случаев регистрируются нозогенные психические реакции тревожно-депрессивного спектра, которые утяжеляют течение COVID -19. Мы также согласны с выводом авторов, что тревожно-депрессивные расстройства следует добавить в список факторов риска возникновения COVID-19. Другие исследователи также утверждают, что при исходном наличии у пациента психической депрессии заражение коронавирусом происходит быстрее, а течение коронавирусной болезни тяжелее ввиду уже компрометированного иммунитета [21]. С уверенностью можно сказать, что психоэмоциональные нарушения (тревога, страх) с явлениями гиперсимпатикотонии становятся мощным фактором иммуносупрессии и генерализации воспалительного процесса, что ранее было убедительно показано в экспериментальных психонейроиммунологических исследованиях в онкологии, когда индуцированная гиперсимпатикотония приводила к 30-кратному повышению метастазов в отдаленные ткани [22].
Всё вышесказанное дополняется глобальным неблагоприятным фактором, с которым ранее человечество в таком масштабе еще никогда не встречалось, но который в ближайшем будущем окажет самое негативное влияние не только на масштаб проблемы COVID-19, но и на уровень общей заболеваемости и смертности в мире. Дело в том, что на фоне массивного внушения мировыми средствами массовой информации всеобщего страха коронавирусной болезни, включенного счетчика смертности от COVID-19 и взаимоиндукции между людьми страха смерти, уровень психической депрессии в глобальном масштабе вырос в 7 раз [23], но это не предел дальнейшего погружения общества в пучину депрессии. Очевидно, что психическая д епрессия является самым недооцененным фактором, способствующим как возникновению, распространению, так и развитию COVID -19 .
Таким образом, понимание этиопатогенетической значимости психоэмоциональных расстройств у больных коронавирусной болезнью позволяет прямо сейчас учитывать это в лечении больных COVID-19, а также включать психотропные препараты в новые разрабатываемые схемы лечения.
Заключение
Клиническая практика показала, что обнаруженная нами патогенетически значимая диада иммуномодуляторов «Ронколейкин ® + Виферон ®» позволяет оказывать решающее влияние на течение COVID -19, существенно улучшая состояние больных, препятствуя развитию осложнений коронавирусной болезни и наступлению летального исхода. Сочетанное применение Ронколейкина ® и виферона ® является клинически важной вставкой в любую схему лечения больных COVID-19 на любой стадии и с любой степенью тяжести заболевания, что открывает новые возможности в применении иммуномодулирующей терапии, а иммуномодуляторы становятся наиболее вероятными кандидатами в лечении COVID-19, о чем сообщили также зарубежные исследователи [24]. Своевременная коррекция психоэмоциональных расстройств у больных коронавирусной болезнью также является важным клиническим воздействием в комплексном лечении COVID-19, а препаратом выбора по нашему опыту явился нейролептик алимемазин (Тералиджен) в малых дозировках, хотя возможно применение и других групп психотропных препаратов, направленных на достижение необходимых психоиммунологических эффектов в лечении COVID-19.
Мы отдаем себе отчет в том, что настоящая работа имеет существенный недостаток, поскольку совершенно не соответствует строгим правилам доказательной медицины для проведения научных исследований. Дело в том, что нами изначально не ставились задачи научного исследования, и работа была исключительно клинической, поэтому мы надеемся на сниходительность уважаемых читателей.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L. , Guo Y. , Zhou Q. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science . 2020; 367 (6485): 1444 – 1448. doi: 10.1126/science.abb2762 .
2. Wang S., Qiu Z., Hou Y., Deng X., Xu W., Zheng T., Wu P., Xie S., Bian W., Zhang C., Sun Z., Liu K., Shan C., Lin A., Jiang S., Xie Y., Zhou Q., Lu L., Huang J., Li X. AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells. Cell Res. 2021; Jan. 8: 1 – 15. doi: 10.1038/s41422-020-00460-y.
3. Zou X., Chen K., Zou J., Han P. , Hao J. , Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med . 2020; 14 (2): 185 – 192. doi : 10.1007/s11684-020-0754-0 .
4. Goshua G ., Pine A . B ., Meizlish M . L ., Chang C — H . , Zhang H . , Bahel P . , Baluha A . , Bar N . , Bona R . D . , Burns A . J . , Dela Cruz Ch . S . , Dumont A . , Halene S . , Hwa J . , Koff J . , Menninger H . , Neparidze N . , Price Ch . , Siner J . M . , Tormey Ch . , Rinder H . M . , Chun H . J . , Lee A . I . Endotheliopathy in COVID -19- associated coagulopathy : evidence from a single — centre , cross — sectional study . Lancet Haematol . 2020; 7 (8): e575 –5 82. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.
5. Mangalmurti N., Hunter Ch.A. Cytokine storms: understanding COVID-19. Immunity . 2020; 53 (1): 19–25. doi: 10.1016/j.immuni.2020.06.017 .
6. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: at the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta . 2014; 1843 : 2563 – 2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014.
7. Kelly E., Won A., Refaeli Y., Van Parijs L. IL-2 and related cytokines can promote T cell survival by activating AKT. J. Immunol . 2002; 168 (2): 597 – 603. doi : https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.2.597 .
8. Bo Diao C.W., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L., Chen L., Li M., Liu Y., Wang G., Yuan Z, Feng Z., Zhang Y ., Wu Y ., Chen Y . Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol. 2020; 11: 1–7. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827 .
9. Ehrenfeld M., Tincani A., Andreoli L., Cattalini M., Greenbaum A., Kanduc D., Alijotas-Reig J., Zinserling V., Semenova N., Amital H., Shoenfeld Y. Covid-19 and autoimmunity. Autoimmun Rev . 2020 Aug; 19 (8): 102597. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102597 .
10. Шевырев Д.В., Терещенко В.П., Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация: от нормы к патологии. Российский иммунологический журнал . 2018; 12 (2): 91–105.
11. Crouse J., Kalinke U., Oxenius A. Regulation of antiviral T cell responses by type I interferons. Nat. Rev. Immunol . 2015; 15 (4): 231 – 242. doi: 10.1038/nri3806 .
12. Teijaro J.R. Type I interferons in viral control and immune regulation. Curr . Opin . Virol . 2016; 16: 31–40. doi : 10.1016/j.coviro.2016.01.001 .
13. El-Lababidi R.M., Mooty M., Bonilla M-F., Salem N.M. Treatment of severe pneumonia due to COVID-19 with peginterferon alfa 2a. IDCases . 2020; 21: e00837. doi: 10.1016/j.idcr.2020.e00837 .
14. Schantz S.P., Clayman G., Racz T., Grimm E.A., Liu F.J., Lavedan P., Taylor D., Pellegrino C., Savage H. The in vivo biologic effect of interleukin 2 and interferon alfa on natural immunity in patients with head and neck cancer. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg . 1990; 116 (11): 1302 – 1308. doi:10.1001/archotol.1990.01870110074009 .
15. Meffre E. , Iwasaki A. Interferon deficiency can lead to severe COVID. Nature . 2020; 587(7834): 374-376. doi: 10.1038/d41586-020-03070-1 .
16. Recovery Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 — preliminary report. N. Engl. J. Med . 2020. Jul 17; NEJMoa2021436. doi : 10.1056/NEJMoa2021436 .
17. Wu J., Huang J., Zhu G., Liu Y., Xiao H., Zhou Q., Si X., Yi H., Wang C., Yang D., Chen S., Liu X., Liu Z., Wang Q. , Lv Q., Huang Y., Yu Y., Guan X., Li Y., Nirantharakumar K., Cheng K., Peng S., Xiao H. Systemic corticosteroids and mortality in severe and critical COVID-19 patients in Wuhan, China. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020; 105 (12): dgaa627. doi: 10.1210/clinem/dgaa627.
18. Amodeo G., Trusso M.A., Fagiolini A. Depression and inflammation: disentangling a clear yet complex and multifaceted link. Neuropsychiatry (London) . 2017; 7 (4): 448 –457. doi : 10.4172/Neuropsychiatry.1000236.
19. Holmes E.A., O’Connor R.C., Perry V.H., Tracey I., Wessely S., Arseneault L., Ballard C., Christensen H., Cohen Silver R., Everall I., Ford T. , John A. , Kabir Th. , King K. , Madan I. , Michie S. , Przybylski A.K. , Shafran R. , Sweeney A. , Worthman C.M. , Yardley L. , Cowan K. , Cope C. , Hotopf M. , Bullmore E . Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic: A call for action for mental health science. Lancet Psychiatry . 2020; 7 (6): 547 – 560. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30168-1.
20. Taquet М . , Luciano S. , Geddes J.R. , Harrison P.J. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA . The Lancet Psychiatry . November 2020. doi : 10.1016/S2215-0366(20)30462-4 .
21. Debnath M., Berk M., Maes M. Changing dynamics of psychoneuroimmunology during the COVID-19 pandemic. Brain Behav . Immun . Health . 2020; 5: 100096. doi : 10.1016/j .bbih .2020.100096.
22. Sloan, E.K ., Priceman, S.J ., Cox, B.F ., Yu, S ., Pimentel, M.A ., Tangkanangnukul V ., Arevalo J.M.G. , Morizono K. , Karanikolas B.D.W. , Wu L. , Sood A.K. , Cole S.W. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. Cancer Research. 2010; 70; 7042-7052. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0522 .
23. Bueno-Notivol J., Gracia-García P., Olaya B., Lasheras I., López-Antón R., Santabárbara J. Prevalence of depression during the COVID-19 outbreak: A meta-analysis of community-based studies. Int. J. Clin. Health Psychol . 2021; 21 (1): 100196. doi: 10.1016/j.ijchp.2020.07.007 .24. Rodríguez Y., Novelli L., Rojas M., De Santis M., Acosta-Ampudia Y., Monsalve D.M, Ramírez-Santana C., Costanzo A., Ridgway W.M., Ansari A.A., Gershwin M.E., Selmi C., Anaya J-M. Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19. J. Autoimmun . 2020; 114: 102506. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102506